Un equipo científico del Instituto de Biomedicina y Salud de Guangzhou (China) ha logrado desarrollar embriones de cerdo, cuyos riñones contienen una combinación de células humanas y porcinas. El objetivo a largo plazo es mejorar esta tecnología para el trasplante de órganos humanos.
El estudio, que se publica hoy en la revista Cell Stem Cell, tiene como uno de sus autores principales al investigador español Miguel A. Esteban, experto en reprogramación celular porcina.
Esta es la primera vez que se consigue cultivar un órgano sólido humanizado dentro de otra especie. En estudios previos se habían utilizado métodos similares para generar tejidos humanos como sangre o músculo esquelético en cerdos.
Los investigadores decidieron centrarse en los riñones porque son uno de los primeros órganos en desarrollarse y también son los que más se trasplantan en medicina humana.
Nuestro método tiene como finalidad crear órganos humanos en cerdos con células de un paciente determinado. Esto evitaría los riesgos de rechazo inmunitario
MIGUEL A. ESTEBAN, coautor principal del estudio
Según comenta Esteban a SINC, él y su equipo llevan trabajando en este proyecto desde hace cinco años. A diferencia de los xenotransplantes, en los que se utilizan órganos de animales modificados genéticamente, este método “tiene como finalidad crear órganos humanos en cerdos con células de un paciente determinado. Esto evitaría los riesgos de rechazo inmunitario que, por ahora, sí tienen los xenotrasplantes”, subraya.
Hasta ahora, “se habían desarrollado órganos de ratones en ratonas, pero los intentos anteriores de cultivar órganos humanos en cerdos no tuvieron éxito", señala Liangxue Lai, líder del trabajo. “Nuestra técnica mejora la integración de células humanas en tejidos receptores y nos permite cultivar órganos humanos en cerdos”, destaca.
Los investigadores reconocen que la integración de células madre humanas en embriones de cerdo ha sido un gran reto “debido a que las células porcinas superan a las humanas y ambas tienen necesidades fisiológicas distintas”.
Un nicho dentro del embrión porcino
Para superarlo, el equipo creó primero un nicho dentro del embrión porcino para que las células humanas no tuvieran que competir con las del cerdo. “Utilizamos CRISPR Cas9 para manipular genéticamente el embrión unicelular de modo que le faltaran dos genes necesarios para el desarrollo renal”, explica Esteban.
Después, los autores modificaron células madre pluripotentes humanas —aquellas con potencial para convertirse en cualquier tipo de célula— para hacerlas más susceptibles de integración y menos propensas a la autodestrucción, desactivando temporalmente su apoptosis (muerte celular programada). A continuación, las convirtieron en células denominadas naive o ‘ingenuas’, que son parecidas a las primeras células embrionarias humanas, cultivándolas en un medio especial.
Implantaron 1.820 embriones en 13 cerdas. A los 25 o 28 días interrumpieron la gestación y comprobaron que algunos de ellos habían producido riñones humanizados
Posteriormente, antes de implantar los embriones en desarrollo en las cerdas, cultivaron las quimeras en condiciones mejoradas para proporcionar nutrientes y señales únicas tanto a las células humanas como a las porcinas, ya que ambos tipos suelen tener necesidades distintas.
En total, se implantaron 1.820 embriones en 13 cerdas. A los 25 o 28 días, interrumpieron la gestación y extrajeron los embriones para evaluar si las quimeras habían logrado producir riñones humanizados.
Los científicos recogieron cinco embriones quiméricos para analizarlos —dos a los 25 días y tres a los 28 días de la implantación— y comprobaron que tenían riñones estructuralmente normales para su fase de desarrollo y estaban compuestos por entre un 50 % y un 60 % de células humanas.
A los 25-28 días, los riñones estaban en la fase de mesonefros (la segunda fase del desarrollo renal), habían formado túbulos y brotes de células que acabarían convirtiéndose en uréteres que conectaban el riñón con la vejiga.
A los 25-28 días, los riñones estaban en la fase de mesonefros (la segunda fase del desarrollo renal), habían formado túbulos y brotes de células que acabarían convirtiéndose en uréteres que conectaban el riñón con la vejiga
Implicaciones éticas
El equipo también investigó si las células humanas contribuían a otros tejidos de los embriones, lo que ocasionaría problemas desde el punto de vista ético. En este sentido, Esteban comenta que encontraron “muy pocas células humanas en otros tejidos y que estas se localizaron principalmente en los riñones”.
“Las implicaciones éticas podrían producirse, sobre todo, si las células fuesen muchas o estuvieran en linajes comprometidos como el neural y germinal, y, especialmente, si estos cerdos llegaran a nacer”, explica Esteban.
“Las implicaciones éticas podrían producirse, sobre todo, si las células fuesen muchas o estuvieran en linajes comprometidos como el neural y germinal, y, especialmente, si estos cerdos llegaran a nacer”, explica Esteban.
“De todos modos —añade— estamos siendo muy cautos y moviendo todo paso a paso para evitar sorpresas. Una de nuestras soluciones es modificar genéticamente las células humanas para que no puedan producir esos linajes comprometidos dentro del embrión de cerdo”, aclara.
Lo próximo: corazón y páncreas
Tras mejorar las condiciones para cultivar riñones humanizados en quimeras humano-cerdo, el equipo quiere ahora lograr que los riñones se desarrollen durante más tiempo. También está trabajando para generar otros órganos humanos en cerdos, como el corazón y el páncreas.
A la pregunta de en qué fase están estos otros proyectos, el investigador español comenta: “Aún no hemos prolongado la gestación de embriones de cerdo con riñón humano, estamos estudiando como hacerlo de manera eficiente y segura. Pero nuestros estudios para crear otros órganos humanos —en un estadio temprano del desarrollo embrionario— en embriones de cerdo están muy avanzados”.
A largo plazo, el objetivo es mejorar esta tecnología para el trasplante de órganos humanos, pero los investigadores reconocen que el trabajo será complejo y podría llevar muchos años.
“Como los órganos no están compuestos por un solo linaje celular, para tener un órgano en el que todo proceda del humano, probablemente tendríamos que diseñar los cerdos de una forma mucho más compleja y eso también conlleva algunos retos adicionales”, adelanta Esteban.
Nuestros estudios para crear otros órganos humanos —en un estadio temprano de desarrollo— en embriones de cerdo están muy avanzados
MIGUEL A. ESTEBAN
En concreto, agrega, “habría que hacer modificaciones de más genes en el cerdo, pero creo que es posible y tenemos una plataforma excepcional para la manipulación genética de estos animales”.
Mientras tanto, “nuestro método proporciona una ventana para estudiar el desarrollo humano”, señala Esteban, “por ejemplo, podemos rastrear las células humanas que inyectamos y manipularlas para poder estudiar enfermedades y cómo se forman los linajes celulares”.
El investigador español destaca que tanto él como sus colegas son conscientes de que “aún faltan años para que estos órganos estén disponibles en la práctica clínica y que habrá una serie de barreras moleculares que solucionar”. Sin embargo, “tras este primer avance importante, estamos ilusionados de los próximos pasos que puedan darse”.
Referencias
- Jiaowei Wang et al. "Generation of a Humanized Mesonephros in Pigs from Induced Pluripotent Stem Cells via Embryo Complementation". Cell Stem Cell, 2023.