A estas alturas, creo que no hace falta que les convenza de que la resistencia a antibióticos es uno de los mayores problemas sanitarios a los que nos enfrentamos en este siglo.
Como bien saben, los antibióticos son compuestos químicos que, en dosis adecuadas, son capaces de inhibir el crecimiento bacteriano, o incluso matar a estos organismos. Cuando una bacteria patógena nos infecta, una terapia efectiva con estos fármacos causa el fin prematuro de la infección, que de lo contrario podría provocarnos problemas crónicos o la muerte.
El problema es que las bacterias pueden mutar y desarrollar resistencia a uno o más antibióticos, de forma que los tratamientos dejan de ser efectivos.
¿Cuál es el origen de este problema? Se ha escrito mucho sobre si el problema es el uso inadecuado de antibióticos (unos dicen que demasiado, otros dicen que demasiado poco).
La realidad es que, en cualquier caso, las bacterias siempre van a encontrar una respuesta a nuestro ataque: son de los organismos más versátiles desde el punto de vista evolutivo, y están preparadas para sobrevivir a cualquier cosa que les echemos. Así que tenemos que actualizarnos.
Se acaban los antibióticos
Esa actualización, durante un tiempo, vino en forma de nuevos antibióticos. La industria farmacéutica se dedicó durante la segunda mitad del siglo pasado a desarrollar nuevos tipos de estos compuestos, que nos sirvieron para hacer frente a cada vez más tipos de infecciones.
Pero el ritmo de desarrollo de nuevos antibióticos ha decrecido mucho en los últimos años. Cada vez es más difícil encontrar nuevos compuestos, y el rápido desarrollo de resistencia hace que la inversión apenas sea rentable.
Esta situación hace que algunos empiecen a hablar de la era postantibióticos, donde las operaciones en hospitales vuelvan a ser de riesgo y las infecciones campen a sus anchas. Yo no soy tan pesimista: todavía tenemos muchas opciones.
¿Cómo funciona la terapia secuencial?
Existe bastante evidencia de que podemos seguir utilizando todos los antibióticos que hemos desarrollado hasta ahora. Solo tenemos que ser más creativos. Por ejemplo, ahora sabemos que la efectividad de muchos tratamientos depende del estado metabólico de la bacteria, así que podemos mejorarla añadiendo el metabolito adecuado al tratamiento.
Otros grupos estudian terapias de combinación. En ellas, usan dos o más antibióticos simultáneamente, con la idea sensata de que es más difícil que las bacterias desarrollen resistencia a todos ellos a la vez. Desafortunadamente, no siempre funciona.
Pero, sin duda, una de las estrategias más prometedoras es la terapia secuencial. En vez de usar varios antibióticos simultáneamente (que tiene problemas para el enfermo, ya que dosis altas de antibióticos suelen ser tóxicas), la idea es usarlos en secuencia: primero el antibiótico A, luego el B, luego el C, y así sucesivamente. Esta idea ha despegado fuertemente en la última década. De hecho, ya existe una terapia secuencial que se utiliza con éxito para el tratamiento de las infecciones producidas por la bacteria Helycobacter pylori.
La sensibilidad colateral en las bacterias
Una de las ideas más exploradas a la hora de estudiar terapias secuenciales es la de sensibilidad colateral. Cuando una bacteria se somete a un tratamiento con el antibiótico A, tarde o temprano desarrolla resistencia a ese compuesto. Ahora bien, ¿qué ocurre con otros antibióticos? Resulta que en muchos casos la bacteria ha desarrollado también resistencia (lo que llamamos resistencia cruzada) pero, en muchos otros ¡se ha vuelto más susceptible! Esta es la sensibilidad colateral.
Muchos grupos de investigación están describiendo estos patrones de sensibilidad colateral. El objetivo es encontrar parejas de antibióticos que desarrollen sensibilidad colateral de forma recíproca. Esto es, si sometemos a la bacteria a un tratamiento con el antibiótico A, desarrolla sensibilidad al antibiótico B, y si la sometemos a tratamiento con el antibiótico B, desarrolla susceptibilidad al antibiótico A. De esta forma, un tratamiento secuencial que alternase ambos compuestos tendría garantizado su éxito.
Afortunadamente, dichos pares se encuentran fácilmente en el laboratorio, y ya existen multitud de estudios que los describen. El siguiente paso será probar dichas terapias en entornos clínicos, para ver si lo que parece funcionar en el laboratorio sigue haciéndolo en la práctica. El caso de la terapia para H. pylori hace que podamos tener esperanzas.
Retos para el futuro
La investigación en terapia secuencial se enfrenta a varios desafíos. En primer lugar, no sabemos si los patrones de sensibilidad colateral se mantienen entre cepas de la misma especie. Habría que comprobar que un patrón detectado en una bacteria dada sigue siendo válido para otras cepas patógenas importantes.
Los primeros resultados en esta dirección son bastante prometedores. Además, un trabajo reciente del grupo de Álvaro San Millán, en el Centro Nacional de Biotecnología, muestra que esta estrategia funciona también para resistencia basada en plásmidos, unos elementos genéticos móviles que son los causantes de la mayoría de casos de resistencia clínica.
Otra incógnita es cómo de estables son estos tratamientos en el tiempo. Porque, no nos engañemos, las bacterias van a conseguir escapar tarde o temprano. La cuestión es cómo, y si podemos retrasarlo lo máximo posible.
Resultados recientes del grupo dirigido por José Luis Martínez, también en el Centro Nacional de Biotecnología, han encontrado una terapia secuencial que bloquea evolutivamente a sus bacterias. De esta forma, a estos organismos les es casi imposible desarrollar resistencia a la terapia secuencial diseñada por los investigadores. Sus resultados nos animan a encontrar soluciones similares para otras bacterias.
Como ven, hay motivos para el optimismo. Las terapias secuenciales pueden ser una vía de salida para evitar entrar en el mundo postantibióticos. Y solo estamos rascando la superficie: los experimentos de los que les he hablado estudian parejas de antibióticos, pero ¿por qué no usar tres, o cuatro?
Además, existen otras razones para que una terapia secuencial funcione, incluso en ausencia de sensibilidad colateral, y solo estamos empezando a explorarlas. El universo de posibilidades es inmenso, y estamos listos para investigarlo.