Año y medio de investigación a toda mecha da mucho juego. Si las vacunas contra la covid han avanzado una barbaridad, las innovaciones diagnósticas no han ido a la zaga. Algunas, como los test rápidos de antígenos, que se comercializan en farmacias desde el 20 de julio, o la posibilidad de analizar saliva frente a soportar un palito atravesándonos la nariz, ya nos facilitan la vida. Entender bien el sentido y limitaciones de cada prueba nos la facilitará aún más.

Cada vez son más populares los citados test rápidos o pruebas de flujo lateral, en jerga técnica. Similares a los de embarazo de las boticas, detectan proteínas virales, en vez de los genes que encuentra la PCR. Son más baratos, se pueden hacer en cualquier lugar y dan resultados en 15 o 30 minutos, frente a los hasta dos días que puede tardar aquella.

Su sensibilidad —la capacidad de detectar infecciones— es menor que la de la PCR, pero eso puede incluso ser ventajoso en ciertos contextos. Aunque se van perfeccionando, su idoneidad sigue a debate porque siempre se comparan con la reina de las pruebas.

Hace esos 18 meses nadie podía imaginar que la PCR —por su acrónimo en inglés de reacción en cadena de la polimerasa— acabaría formando parte de nuestra sufrida cotidianidad. Aunque sigue siendo la referencia para diagnosticar covid, tiene sus carencias y puede no ser idónea en algunas circunstancias.

Como apuntaban en noviembre en The Conversation los especialistas en salud pública Blanca Lumbreras Lacarra y Salvador Peiró, “entornos diferentes necesitan pruebas diferentes”. Además, la probabilidad de que el resultado de cualquier test sea fiable depende también de si la persona presenta síntomas o no y de las tasas globales de infección en la población.

Para qué sirven los test de antígenos

Así, no es igual descartar covid en alguien con síntomas en urgencias, a evitar que infectados asintomáticos entren al estadio, ni a cribar a toda la población de un país, como hizo Eslovaquia o intenta hacer de forma regular Reino Unido. En España, los test rápidos de antígenos se usan en centros sanitarios para lo que son más fiables: testear a personas con síntomas en los cinco primeros días desde su aparición —cuando la cantidad de virus en el cuerpo (carga viral) es mayor—, en cuyo caso, un positivo ni siquiera se tendría que confirmar con PCR, salvo que esa persona tenga una pauta completa de vacunación.

También se utilizan para detectar infecciones asintomáticas en cribados masivos. Por ejemplo, antes de acceder a eventos como el Canet Rock o para rastrear contactos con infectados, como en el reciente megabrote en jóvenes en Mallorca. Pero en esos contextos pierden fiabilidad y pueden diagnosticar infecciones inexistentes (falsos positivos) o, peor aún, errar con infecciones reales (falsos negativos), como explica a SINC Amaranta McGee, coordinadora de vigilancia epidemiológica en Medicina Preventiva y Salud Pública del Hospital Ramón y Cajal de Madrid.

“La principal utilidad de los test de antígenos es en brotes, por la rapidez en tener resultados”, señala McGee. Imaginemos, por ejemplo, uno en una residencia de ancianos, donde la agilidad para tomar decisiones es crítica, como también subrayan los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) estadounidenses.

Pero si se dan positivos en personas asintomáticas o negativos en pacientes sintomáticos, “siempre habría que confirmar con una PCR”, zanja esta especialista. Pueden ser también clave en países de bajos recursos que no pueden permitirse el coste y logística de una PCR y donde se precisan técnicas sencillas que den resultados al momento, añade McGee. Y ojo con la picaresca: se pueden conseguir falsos positivos con refrescos o zumos de frutas, como han trampeado alumnos en Reino Unido para “conseguir dos semanas de descanso”.

No deben confundirse con los test de anticuerpos

Aunque su uso por personas no entrenadas preocupa a los especialistas, ya podremos comprarlos para autodiagnóstico en farmacias, como ocurre desde el pasado año con los test rápidos de anticuerpos. Ambos se basan en la inmunocromatografía en papel, pero no debemos confundirlos: los segundos, de utilidad controvertida, no diagnostican infecciones activas, sino que miden en una gota de sangre parte de la inmunidad que puede dejar una infección pasada o la vacuna.

En cambio, los test de antígenos se realizan en general con muestras de nariz o garganta obtenidas con un bastoncillo, al igual que las PCR. Pero esos días de escalofrío nauseoso podrían estar contados si se generalizara el uso de saliva, como acaba de ocurrir en el Festival de Cannes, donde esta se ha usado para cribar a los asistentes en pruebas periódicas con PCR y test rápidos.

Los test de autodiagnóstico podrían realizarse también con saliva, pero eso puede afectar a su sensibilidad. Jordi Vila, investigador del ISGlobal y jefe de microbiología del Hospital Clínic, considera que sí se puede usar la saliva para las PCR, pero advierte a SINC que, con los test de antígenos, “la sensibilidad baja muchísimo”.

Según explica a SINC Salvador Peiró, investigador de FISABIO Salud Pública, las más fiables son las menos placenteras —las profundas de nariz y garganta—, seguidas en este orden por las de saliva, las solas de garganta, o las tomadas de la mitad o la entrada de la nariz. En España, Sanidad no recomienda usar saliva para hacer PCR, salvo si obtener otras muestras es más difícil, como en niños o ancianos.

¿Con un soplido?

Pero no nos conformemos con babas, soñemos a lo grande. ¿Y si bastara con soplar en un aparato que detectase en ese aire el coronavirus? Es lo que hicieron de forma regular los participantes del último Eurovisión. El análisis de los químicos que exhalamos no es nuevo en medicina y en la actualidad hay, en efecto, numerosos test de aliento para coronavirus en desarrollo en el mundo.

Desde al menos la Grecia Clásica y la antigua China, el olfato ha diagnosticado solo con entrar en la habitación del paciente. Ya conocemos perros que huelen el cáncer y otros que, de hecho, huelen el coronavirus. Precisamente durante Cannes, hubo canes husmeando en busca del SARS-CoV-2 a estrellas y periodistas presentes en la Croisette. Cabe señalar que el sector audiovisual es uno de los sectores que más rápido y mejor ha innovado para adaptarse a la pandemia. Raro es el rodaje en que no se hacen test periódicos a equipo e intérpretes.

Aunque hablemos de cine, “esto no es ciencia ficción”, según declaraba a The New York Times Paul Thomas, químico de la Universidad de Loughborough, en Inglaterra. Coautor de una publicación al respecto en The Lancet, Thomas asegura que el aliento de las personas infectadas contiene aldehídos, cetonas y metanol que reflejan la inflamación y afectación gastrointestinal propia de la enfermedad y que dan “una señal de covid-19".

Volviendo a nuestra mundana cotidianeidad, Peiró insiste en que es clave adaptar el test al contexto y advierte de la falsa seguridad que pueden dar las pruebas. “Ni las PCR ni los test de antígenos nos permiten asumir más riesgos de los que se pueden asumir”, algo que comparten el resto de especialistas entrevistados.

McGee lo explica contextualizando el resultado de un test de antígenos: “Si eres asintomático, has tenido cuidado y en tu entorno no hay casos conocidos, un negativo añade seguridad. Pero si tienes síntomas o en tu entorno circula el virus, ese negativo no tiene tanto valor”, advierte. McGee recalca que los resultados de estas pruebas “no son blanco o negro” y que “está bien que sean accesibles al público, pero lo principal es educar en cómo usarlas”.

Un test de antígenos. / SINC

Claves para interpretar resultados: contexto y síntomas

Existen numerosos test rápidos autorizados por el Centro Europeo de Control de Enfermedades (ECDC), y Vila recuerda que su sensibilidad no es homogénea. “En nuestro estudio comparativo, cambiaba según la casa comercial entre un 90 % y un 60 %”. Vila cree que algunas de las que ofrecen mayor fiabilidad no suministrarán a farmacias porque prefieren vender a laboratorios. “En farmacias estarán los kits más baratos, pero serán los de menor sensibilidad porque no pueden venderlos a laboratorios de hospitales por ese motivo”, advierte.

Por otro lado, para interpretar un positivo o negativo en cualquier test también influye —como en otras pruebas médicas— el número total de casos en la población. Si, como ocurre desde principios de verano en España, la incidencia está disparada, es más probable que un positivo corresponda a una verdadera infección que si apenas hubiera virus circulando. Cosas de la bioestadística.

Es decir, son clave el contexto y el porqué de una prueba, porque ni los test rápidos son tan malos, ni la PCR es una panacea. Esta, en ocasiones, también da falsos positivos y negativos y es tan sensible que puede identificar restos mínimos de virus sin capacidad infectiva. Según contaba a New York Magazine el epidemiólogo de Harvard y fervoroso defensor de los test de antígenos Michael Mina, “puedes dar positivo en una PCR hasta cuatro o cinco semanas después de haber dejado de ser contagioso, lo que puede durar tan solo tres días”.

Para aclararnos, el coronavirus no se transmite por igual desde todas las personas, ni durante todo el tiempo que dura la infección. Como estima una reciente investigación en Science, los asintomáticos pueden ser muy contagiosos, pero durante un breve periodo de tiempo, a veces menor a un día.  

En el otro extremo, quien acaba en la UCI tiene una gran carga viral y es muy contagioso. Es decir, hay una relación directa entre esa carga y las probabilidades de contagio, lo que tiene implicaciones en el diagnóstico.

¿Qué pasa con los falsos negativos?

La mayor probabilidad de falsos negativos de los test rápidos en asintomáticos ha llevado a algunos especialistas a cuestionar su uso en cribados masivos. Pero es justo eso lo que otros, como Mina, consideran clave de su éxito. En noviembre y de forma un tanto optimista, este experto argumentaba en Time que su distribución gratuita a toda la población de EE UU para uso periódico podría detener la pandemia antes de Navidad. Explicaba que quien fuera positivo podría aislarse de inmediato a la espera de confirmación mediante una PCR también gratuita, atajando cuanto antes posibles contagios.

Su idea no triunfó en EE UU, pero Reino Unido hace algo parecido desde enero: ofrecer test rápidos varias veces por semana a quienes estén sin síntomas, una estrategia que ha recibido, a la par, ardorosas críticas y entusiastas loas. Las primeras aducen un coste disparatado y el riesgo de no identificar miles de infecciones; las segundas, que la alta sensibilidad de la PCR acaba en aislamientos innecesarios de personas infectadas, pero no contagiosas, lo que evitarían los test rápidos.

“Lo que hacen las pruebas de antígenos es decirte si la infección es suficientemente importante como para merecer ser aislada”, asegura Mina, que se refiere a ellas como test de contagiosidad, no de infección.

Hay, en cualquier caso, formas de mejorar su fiabilidad: repetirlos con regularidad. Junto con la rapidez y disponibilidad, es más importante aumentar la frecuencia de testeo que la sensibilidad. Lo demostraban en enero investigadores de las universidades de Harvard y Colorado en Science Advances. “El cribado debe dar prioridad a la accesibilidad, la frecuencia y el tiempo entre la muestra y la respuesta”, concluían. Un reciente estudio de los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses publicado en The Journal of Infectious Diseases concreta aún más: tienen igual rendimiento que las PCR “cuando se utilizan cada tres días”.

Diagnostican bien a quienes tienen alta carga viral

Lo mismo cree Marta García-Fiñana, catedrática de bioestadística en la Universidad de Liverpool. “La mejor forma de optimizar el uso de test de flujo lateral es hacerlos de forma seriada”, relata a SINC por videoconferencia. Esta especialista acaba de participar en un ensayo que ofrece los test rápidos que usa el programa nacional británico en personas asintomáticas para autodiagnóstico, pero de forma supervisada y que ha probado aumentar los diagnósticos y, gracias a ello, reducir en una quinta parte las infecciones.

García-Fiñana ha publicado su análisis sobre la precisión de los test en The BMJ, confirmando que diagnostican bien a quienes tienen alta carga viral, si bien admite que sin supervisión —como ocurrirá en la práctica real—, podría disminuir su fiabilidad. Como McGee, también considera que comunicar los resultados de forma contextualizada es crucial para que un negativo no se interprete sin más como “luz verde”.

García-Fiñana cree que los test rápidos se podrían utilizar como herramienta de mitigación —ayudando a atenuar los daños— en entornos a los que las personas van sin grandes posibilidades de elección, como centros laborales o educativos. “Si vas a abrir las escuelas y solo vas a recomendar que mantengan la distancia, ¿por qué no usar un test de flujo lateral para disminuir el riesgo de infección?”, se pregunta. En cambio, no sería adecuado usarlos para ir a una residencia de ancianos, donde el riesgo de un contagio grave es mucho mayor, siendo preferible hacer una PCR, aclara.

Otra tecnología menos conocida: LAMP

Otra herramienta prometedora para hacer cribados masivos en empresas, colegios o incluso poblaciones enteras es la amplificación isotérmica mediada por bucle (LAMP), de sensibilidad parecida a la PCR y tecnología similar, pero más sencilla. También es más barata y escalable que aquella: permite analizar simultáneamente numerosas muestras.

Vila estima que llevará unos ocho o diez años en el mercado. ¿Por qué no se ha tomado como referencia entonces? Como explica este microbiólogo, porque no estaba ahí cuando llegó la covid-19. A diferencia de la necesaria para la LAMP, la mayoría de laboratorios sí disponían de la logística para hacer PCR antes de desatarse la pandemia y fue sencillo recurrir a ella. “Estamos trabajando en esta vía para tratarlo de aplicar a países en vías de desarrollo”, añade Vila sobre los centros del ISGlobal que tratan en esos países neumonías graves en niños.

Una investigación del Hospital Universitario de Bonn publicada en Nature Biotechnology concluye que, con resultados en menos de 24 horas, un bajo coste y pocas necesidades de nuevas infraestructuras, su test basado en tecnología LAMP —aún pendiente de acreditación europea— “podría desplegarse fácilmente para realizar pruebas frecuentes como parte de un programa integral de salud pública.”

Esto último es otro aspecto clave que genera controversia ante la posibilidad de que el autodiagnóstico mantenga casos positivos fuera del radar sanitario. Como indican la OMS, el ECDC y recuerdan los expertos consultados, todas las pruebas deben estar vinculadas a planes nacionales de salud pública que garanticen la atención médica adecuada y el rastreo de los contactos para evitar más contagios.

La pandemia no se acaba con los test

Es decir, que de poco vale hacernos un test si no comunicamos un positivo a las autoridades sanitarias y si estas no establecen los cauces para atendernos, confirmarlo, facilitarnos el aislamiento e investigar quién más se ha podido contagiar.

¿Y hasta cuándo será necesario hacernos test cuando tengamos síntomas? Peiró cree que hasta que esté vacunado el 85-90 % de la población, en otoño o invierno. Como indica McGee, de cara a esa próxima temporada de infecciones respiratorias y en el contexto de un plan europeo para vigilar infecciones respiratorias graves, se generalizarán test que con una sola muestra descarten una triada de virus con clínica similar: gripe, covid-19 y virus respiratorio sincitial (VRS), que causa bronquiolitis en niños.

Evoca al Anillo Único en El Señor de los Anillos: una prueba para diagnosticarlos a todos. Quizás ese “tesoro” anuncie el preludio de la pospandemia. Cuando recordemos a Sam diciéndole a Frodo que, “como esta sombra, incluso la oscuridad se acaba”.

Pruebas de diagnóstico de infección activa